Em gái tôi không thể dễ thương đến vậy ( Phần 2) tiếp tục câu chuyện xoay quanh đời sống gia đình anh em Kyousuke và Kirino, nơi dòng chảy tình cảm và sự kỳ diệu của tình anh em bước qua những thử thách mới. Sau khi Kirino trở về từ Mỹ theo yêu cầu của Kyousuke, cô nàng nhanh chóng lùi trở lại với thói quen mê anime của mình, mặc dù đã từng hứa hẹn đổi thay. Sự phẫn nộ của Kyousuke khi chứng kiến mối quan tâm thái quá của Kirino với anime càng gia tăng bởi những nỗi đau ngập ngừng trong chuyện tình cảm của anh. Kyousuke, luôn nổi tiếng với hình ảnh một anh trai靠谱, lại chật vật với những hiểu lầm và sai lầm trong mối quan hệ với bạn gái. Nỗi lo lắng cho Kirino, sự nghiệp của mình, và cả tình yêu của anh, khiến Kyousuke miên man suy nghĩ.
Giữa những bối rối và mặc cảm tội lỗi không ngừng, Kyousuke tìm đến sự an ủi từ Kirino, người em gái luôn muốn anh hạnh phúc, bất ki việc anh ấy có thể chấp nhận hay không với những sở thích kỳ quặc của cô. Những cuộc đối thoại của hai anh em sẽ là lời ẩn dụ cho nỗi lo, hy vọng, niềm vui và cả sự chấp nhận lẫn nhau. Qua những tình huống dở khóc dở cười, bộ phim truyền tải một thông điệp sâu sắc về tình máu mủ, sự trưởng thành và hiểu biết, khơi gợi những suy tư về tình cảm và gia đình.
