Hơn mười năm qua, hòa bình muộn màng vẫn chưa đến với Trương Khiên. Cốt truyện phim Đại Hán Trương Khiên xoay quanh sứ giả Trương Khiên, người đã bị tạm giam ở vương đình Hung Nô sau một cuộc tấn công bất ngờ giữa đường. Phụng lệnh của Hán Vũ Đế đưa sứ đi sứ đến Đại Nguyệt Chi đã trở thành một câu chuyện bi thảm khi con đường trở về nhà bị chặn lại bởi quân Hung Nô hung hãn. Tại nơi này, cuộc đời quen thuộc của Trương Khiên bị chuyến biến hoàn toàn, người Hán bị lan đến mỗi biến cố sống còn diễn ra dã man. Nơi đây không chỉ có nỗi cô đơn, sự nhớ mong gia đình, mà còn là sự bất lực trước sự tàn bạo của quân Hung Nô. Thế nhưng trong bóng tối, Trương Khiên tìm thấy hy vọng. Ánh sáng đó soi rọi một cách âm thầm thông qua kế hoạch chạy trốn được ấp ủ suốt mười năm qua. Mọi thứ dường như đang đi đúng hướng, chỉ còn chờ thời cơ đến để tẩu thoát khỏi địa ngục trần gian này. Nhưng rồi, sự xuất hiện của Lan Ký, Đại tướng quân biên phòng Hung Nô, đã vĩnh viễn thay đổi mọi thứ. Sự tàn bạo của Lan Ký đối với tù binh người Hán làm dấy lên những bão tố rực cháy trong lòng Trương Khiên, kế hoạch chạy trốn tạm thời bị gác lại, để vị sứ giả kiên cường phải đấu tranh không chỉ vì chính mình mà còn vì tương lai của đồng đội cùng người. Cuộc chạy trốn đầy thử thách, đầy hiểm nguy, liệu Trương Khiên có thể đưa đồng bào thoát khỏi cơn ác mộng của Lan Ký hay không, trở thành câu hỏi lớn nhất thách đố lòng người xem.
